De legendarische Billie Holiday, één van de grootste jazzmuzikanten aller tijden, werd (en wordt nog steeds) aanbeden over heel de wereld. Door haar nummer Strange Fruit, waarin ze een aanklacht doet tegen rassenongelijkheid en racistisch geweld, werd ze jarenlang het doelwit van de Federal Department of Narcotics. De zwarte undercover-agent Jimmy Fletcher, met wie ze een tumultueuze relatie kreeg, werd op haar afgestuurd om haar te betrappen op het bezit van drugs. In The United States vs. Billie Holiday zien we haar eindeloze strijd met verslaving, roem en een hartverscheurende liefde. R&B-zangers Andra Day maakt een krachtig debuut als Billie Holiday met Trevante Rhodes (Moonlight) aan haar zijde.