In Mafia Mamma volgen we het verhaal van een Amerikaanse vrouw (Toni Collette) die het maffia-imperium van haar grootvader in Italië erft. Begeleid door de vertrouwde raadgever van het imperium (Monica Bellucci) overtreft ze op hilarische wijze ieders verwachtingen, inclusief die van haarzelf, als het nieuwe hoofd van het familiebedrijf.