Wanneer Slim zijn date Queen na hun eerste afspraakje naar huis brengt, worden ze aan de kant gezet door een witte politieagent. Wat een simpele aanhouding had moeten worden, loopt verschrikkelijk uit de hand en eindigt in een bloederig incident als Slim uit zelfverdediging de agent doodschiet. Op dat moment hebben Queen & Slim geen andere keuze dan te vluchten. De video van het incident gaat viral en de twee worden een symbool van verdriet, pijn en diepgeworteld trauma voor de zwarte gemeenschap door het hele land. Wat volgt is een klopjacht dwars door Amerika waarbij Queen & Slim als een moderne Bonnie & Clyde, met de hulp van een kleurrijke groep mensen onderweg, de liefde voor elkaar ontdekken.