De visueel vernieuwende film van Zemeckis geeft aan het geliefde boek van Dahl een nieuwe invulling voor een hedendaags publiek. Het hartverwarmende verhaal vol zwarte humor gaat over een jonge weesjongen (Bruno) die eind 1967 bij zijn liefhebbende oma (Spencer) gaat wonen in het plattelandsstadje Demopolis in Alabama. Nadat de jongen en zijn grootmoeder enkele ogenschijnlijk charmante, maar duivelse heksen ontmoeten, nemen ze hun toevlucht in een luxe hotel aan de kust. Helaas komen ze net op het moment dat de Opperheks (Hathaway) haar handlangers undercover van over de hele wereld heeft laten komen om daar haar demonische plannen uit te voeren.